新药研发中，如何低成本、高效地验证药物靶点和分子设计？

对于预算有限的研发团队，可以优先利用公开数据库完成第一轮筛选。

Open Targets整合基因组学、遗传学、临床表型等多维数据，可以帮助研究人员评估某个基因或靶点与疾病之间的关联程度，并进行优先级排序。

ChEMBL收录大量小分子与靶点相互作用数据，可用于了解：

通过数据库初筛，可以提前淘汰疾病关联弱、开发价值有限的候选方向，将资源集中到更有潜力的靶点。

仅依靠基因组或转录组数据，并不能完全说明目标蛋白在疾病过程中发挥关键作用。

在真实生物体系中，蛋白才是执行功能的主要分子。因此，需要进一步回答：

这个靶点对应的蛋白是否真的发生改变？

蛋白质组学能够从蛋白表达和功能状态层面对候选靶点进行验证。

例如：

比较疾病状态与正常状态下蛋白表达差异，寻找真正异常变化的蛋白。

分析异常信号通路激活情况，帮助发现疾病驱动机制。

解析目标蛋白所在调控网络，判断其是否处于关键功能节点。

通过“数据库筛选+蛋白质组学验证”的策略，可以减少仅凭理论推测进入实验阶段带来的风险。对于研发资源有限的团队，也可以采用针对性蛋白质组检测方案，对关键样本进行精准验证，在成本和信息量之间取得平衡。

点击文末阅读原文，

即可获取蛋白质组学相关实验设计方案。

完成靶点评估后，下一步需要获得可靠的蛋白结构信息，为后续分子设计提供基础。

目前，AlphaFold等AI结构预测工具极大降低了蛋白结构获取门槛，但预测结构通常代表某一种稳定状态，无法完全反映蛋白在真实环境中的动态变化。而药物结合往往依赖蛋白构象变化。例如：

因此，需要结合分子动力学模拟，对蛋白结构进行动态优化。

通过潜在结合口袋分析、分子动力学模拟、动态构象变化分析，可以获得更加接近真实状态的药物结合模型，为后续虚拟筛选提供更可靠的基础。

传统现货化合物库仅数百万分子，化学骨架同质化严重，难以产出具备专利新颖性的苗头分子；而百亿级按需合成库（Enamine REAL）包含750亿类药小分子。

直接对百亿分子全量物理对接算力成本极高，普通集群需数月运算，采用自适应靶向引导虚拟筛选（ATG-VS）降维策略，单机消费级GPU即可完成：

❶ 多样性子集采样：从百亿库中抽取百万级代表性分子；

❷ 精准物理对接打分：AutoDock-GPU并行计算子集分子结合分数；

❸ 训练AI代理模型：以分子二维/三维描述符+对接分值训练随机森林/深度神经网络；

❹ 全库极速预测：训练完成的模型毫秒级推断剩余全部分子活性，筛选Top0.001%高潜力化合物；

❺ 最终精细验证：仅浓缩后的高分子集开展全柔性对接、构象聚类。

虚拟筛选最大资源损耗来源是假阳性分子 —— 对接分数虚高，但湿实验无结合活性。建立粗筛 → AI 深度学习重打分 → 共识打分 → MD自由能终筛四级过滤体系，逐级压缩候选分子数量。

依托GPU并行能力快速输出分子多种结合姿态，但传统经验打分函数对立体化学、弱相互作用计算简化，仅用作构象生成，不做最终筛选依据。

将AutoDock输出的复合物体素化，通过三维卷积网络自动提取蛋白-配体空间结合特征，不依赖人工预设能量公式。

实测数据：经GNINA CNNscore重打分后，前1%化合物早期富集因子（EF1%）是单一物理打分2倍以上，可直接剔除绝大多数严重假阳性分子。

任意打分函数均存在靶点适配局限性，采用多模型融合策略提升预测鲁棒性：融合Vina、GNINA、RTMscore多套打分排名，使用Z-score标准化、平均排名法整合结果；仅多工具同步排名靠前、构象应变能更低的分子进入下一阶段。

静态对接忽略生理环境水分子、离子屏蔽、蛋白热运动，大量高分分子在水溶液中会快速脱离口袋。开源低成本流程：

经自由能筛选后留存分子，体外活性实验成功率大幅提升，避免批量采购无活性化合物。

拿到苗头分子后，传统人工骨架优化效率低、易陷入专利壁垒，采用生成式AI工具完成多目标分子改造，同时前置拦截毒性干扰分子。

无需从零训练大模型，阿斯利康开源REINVENT 4适配早期研发需求，可设置多目标奖励函数同步约束：

搭配课程学习策略，逐步收紧约束条件，产出全新、可合成、具备知识产权差异化的分子骨架。

虚拟库中大量PAINS、SCAMs胶体聚集分子，会在生化实验产生假阳性信号，消耗验证资源，计算阶段强制两步过滤：

❶ ADMET-AI/DataPype毫秒级预测吸收、代谢、毒性、血脑屏障、P-gp抑制风险；

❷ RDKit亚结构检索，批量过滤高反应活性、荧光干扰、胶体聚集类干扰化合物，将无成药潜力分子拦截在合成采购之前。

经过多层计算筛选后，候选分子通常仅50–100个，不建议直接使用SPR、ITC、NMR等高成本设备初筛，搭建DSF分级验证体系，最大化节约蛋白、耗材、设备投入。

对比主流生物物理表征手段，适配资源有限团队：

❶ 首轮大规模初筛：全部计算筛选候选分子上机DSF，记录蛋白熔解温度偏移ΔTm；仅ΔTm显著、通过Selwyn基线测试的分子标记为真实苗头；

❷ 高精度精细表征：仅筛选出的少数阳性分子送至平台/CRO，使用SPR/ITC测定KD、动力学结合常数；

多数早期团队成本浪费在商业CADD、分子模拟软件年费与自建GPU集群上，采用“工具开源化、算力云端化”架构实现轻资产运转：

依托Python、DeepMol、SCP框架串联全套免费工具：RDKit（化学信息处理）+AutoDock-GPU（对接）+GNINA（AI重打分）+OpenMM（MD模拟）；敏感数据可使用浏览器端本地CADD工具，无需上传至外部服务器，保障数据安全。

虚拟筛选、MM-GBSA模拟属于脉冲式算力需求，湿实验阶段算力闲置，采用竞价GPU实例按需租用，任务完成立即释放，将大额固定资产投入转为浮动运营成本。

对于高校课题组、初创药企来说，只要坚守上述计算驱动结合层层低成本验证的组合策略，哪怕在资源高度紧缺的境况下，依然能够以惊人的速度和极低的试错成本，将具备极高成药潜力的全新化学实体平稳推入后续的全面药理学研究阶段，在惨烈的新药竞逐中把握真正的先机。值得注意的是：

AI可以预测：哪个分子可能与靶点结合。

但药物研发最终需要回答：这个分子进入细胞后，是否真正产生预期作用？

这也是计算预测与实验验证之间的重要鸿沟。

蛋白质组学能够从系统层面分析药物处理后的蛋白变化，帮助研发团队判断：

因此，在AI药物设计流程中加入蛋白质组学，可以形成：“AI分子设计 → 蛋白质组学机制分析 → 实验验证 → 数据反馈优化”的闭环模式。

这不仅能够提高候选分子的筛选效率，也能够帮助研发团队更早发现作用机制和潜在风险。

点击文末阅读原文，

即可获取蛋白质组学相关实验设计方案

参考资料