α-syn、LRRK2机制与Tau核内功能—邻近标记技术在PD、AD等神经系统疾病研究中的最新应用进展
所属分类： 技术干货
发布时间： 2025-08-28
概要： 在细胞这个微观宇宙中，蛋白质之间的相互作用构成了生命活动的基础。然而，许多关键的互作如惊鸿一瞥，微弱、短暂且高度动态，传统如免疫共沉淀（Co-IP）等技术难以捕捉，它们就像“幽灵”一样，在疾病的发生发展中扮演着神秘角色。
在细胞这个微观宇宙中，蛋白质之间的相互作用构成了生命活动的基础。然而，许多关键的互作如惊鸿一瞥，微弱、短暂且高度动态，传统如免疫共沉淀（Co-IP）等技术难以捕捉，它们就像“幽灵”一样，在疾病的发生发展中扮演着神秘角色。邻近标记（Proximity Labeling, PL）技术，如BioID、APEX和新一代的TurboID，正是为捕捉这些“幽灵”而生的利器。
通过将标记酶融合到我们感兴趣的“诱饵”蛋白上，它能给周围10-20纳米范围内的“prey”蛋白打上生物素标签。随后，我们便可通过质谱（MS）鉴定出这些被打上标签的蛋白，从而绘制出“诱饵”蛋白在活细胞内的“社交网络”。2025年，这项技术在神经退行性疾病领域持续大放异彩，为我们揭示了帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）等疾病前所未见的分子机制。
一、破译α-突触核蛋白的“朋友圈”：揭示PD与MSA的同与异
PD和多系统萎缩症（MSA）都属于α-突触核蛋白病，但其病理表现却大相径庭。PD中，α-突触核蛋白（α-syn）主要在神经元中聚集；而在MSA中，则主要在少突胶质细胞中。这种差异背后的分子机制一直是个谜。今年3月的一项研究为我们提供了关键线索。
研究人员利用一种名为BAR（Biotinylation by Antibody Recognition）的in situ邻近标记技术，直接在PD/DLB和MSA患者死后脑组织中，对病理性的磷酸化α-syn（PSER129）的互作蛋白组进行标记和鉴定。BAR技术巧妙地利用抗体识别靶蛋白，再引导过氧化物酶在靶蛋白周围催化生物素沉积，完美适用于无法进行基因编辑的人类样本。
研究发现
PD/DLB患者的α-syn“朋友圈”主要富集了与囊泡/SNARE复合物相关的蛋白，指向神经元功能障碍；而MSA患者的α-syn则与代谢、铁离子和细胞氧化应激解毒通路（特别是过氧化物氧还酶）紧密相关，揭示了胶质细胞独特的病理过程。这项工作不仅清晰地区分了两种疾病的致病通路，也提示了SYNGR3等共享互作蛋白可能代表了疾病共同的起始点，为开发特异性诊断标志物和治疗策略提供了分子地图。
二、追踪LRRK2的动态足迹：精准靶向PD治疗新机遇
LRRK2激酶的突变是家族性PD最常见的原因，其抑制剂已进入临床试验阶段。但LRRK2的“日常工作”和致病机理仍不完全清楚。一项利用BioID技术的研究，为我们展示了LRRK2在细胞内的动态互作网络。
该研究利用BioID技术，在活细胞中标记了LRRK2的邻近蛋白。
研究发现
LRRK2的互作网络与中心体和微管等细胞骨架成分密切相关。更重要的是，当使用LRRK2激酶抑制剂（如MLi-2）或其上游激活因子RAB29处理细胞时，LRRK2的“朋友圈”发生了显著改变。这表明LRRK2的生物学功能和亚细胞定位，是根据其活性状态和构象动态调节的。
三、Tau蛋白的“核”秘密：靶向RNA代谢通路的新思路
在AD中，Tau蛋白从微管上脱落并异常聚集是核心病理事件。传统研究多聚焦于其在细胞质中的功能，但其在细胞核内的作用却知之甚少。2025年初的一项研究，利用创新的邻近标记技术，揭开了Tau蛋白的“核”秘密。
研究团队设计了一种精巧的split-TurboID系统。他们将TurboID酶一分为二，分别融合到Tau蛋白最容易聚集的微管结合域（TauRD）上。只有当两个TauRD分子相互靠近（模拟聚集早期）时，两个TurboID片段才能重组并发挥标记功能。这种设计极大地提高了信噪比，能精准捕捉与Tau聚集起始相关的蛋白。
研究发现
通过这种方法，研究者鉴定出超过700个TauRD的互作蛋白，其中显著富集了RNA结合蛋白（RBPs）、剪接体复合物和核斑点等与RNA代谢密切相关的成分。这有力地证明，Tau的病理过程可能严重干扰了细胞核内的RNA加工和运输等关键功能。这项研究为AD的治疗开辟了新方向：或许靶向这些被干扰的核内通路，能成为一种全新的治疗策略。
四、捕捉α-突触核蛋白聚集的“第一现场”
蛋白质聚集的早期阶段是毒性产生和疾病进展的关键，但也是最难研究的环节。一项发表在《iScience》上的研究，开发了一种巧妙结合光遗传学和邻近标记的新技术，成功捕捉到了α-syn聚集的“第一现场”。
该技术名为UltraID-LIPA，它将一种光诱导聚集蛋白（LIPA）和一种高效的邻近标记酶（UltraID）同时融合到α-syn上。通过蓝光照射，研究者可以精确控制α-syn在何时何地开始聚集，并同步启动邻近标记，从而“抓捕”到参与早期寡聚化的蛋白。
研究发现
在α-syn开始聚集的极早期，内吞-溶酶体通路的相关蛋白被显著富集。这一发现为“溶酶体功能障碍是神经退行性疾病的核心”这一假说提供了直接证据，并提示干预内吞-溶酶体通路可能是阻止α-syn病理扩散的有效手段。
五、结语
2025年的这些研究成果，生动地展示了邻近标记技术如何将神经退行性疾病的研究从静态的“蛋白列表”推向动态的“互作网络”时代。它不仅能告诉我们“谁和谁”在一起，更能揭示它们在特定时间、特定地点、特定状态下（如用药后）的“社交”变化。
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参考资料
[1] Killinger et al. Proximity proteomics reveals unique and shared pathological features between multiple system atrophy and Parkinson’s disease. Acta Neuropathologica Communications. 2025 Mar 23;13:65. doi: 10.1186/s40478-025-01958-5
[2] Gloeckneret al.Proximity proteomics reveals a co-evolved LRRK2-regulatory network linked to centrosomes. BioRxiv doi.org/10.1101/2024.09.30.613622
[3] Seyfried, et al. Proximity labeling of the Tau repeat domain enriches RNA-binding proteins that are altered in Alzheimer';s disease and related tauopathies. bioRxiv. 2025. doi: 10.1101/2025.01.22.633945 [Preprint]
[4] Teixeira M, Sheta R, et al. Combining light-induced aggregation and biotin proximity labeling implicates endolysosomal proteins in early α-synuclein oligomerization. iScience. 2025 Jul 18;28(7):112823
关键词： α-syn、LRRK2机制与Tau核内功能—邻近标记技术在PD、AD等神经系统疾病研究中的最新应用进展
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